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Raccolta campioni di sangue per mappatura malattie genetiche


Grazie ad un accordo con la Dott.ssa Dietschi Elisabeth,genetista dell'Università di Berna, relatrice dello scorso seminario sulle malattie genetiche degli Hovawart, proponiamo una raccolta di campioni di sangue da depositare presso la stessa Università di Berna per aumentare il numero dei soggetti che rientrano nella ricerca genetica.
Il banale campione di sangue potrà essere prelevato in occasione di tutti gli eventi AIAH
I soci che vorranno partecipare a questa iniziativa dovranno portare una copia del pedigree.
Il costo di 5 euro sarà a copertura delle spese di spedizione e materiale veterinario.
La ricerca riguarda essenzialmente i cani sani e i risultati dei campioni non verranno resi pubblici ma riservati alla ricerca universitaria.
Chi fosse impossibilitato a partecipare alle manifestazioni potrà comunque contattare la segreteria per ricevere il modulo.

 
 

Progetto di Ricerca all'Hovawart Institute for Genetics all'Università di Berna, Svizzera.
 Elisabeth Dietschi, PhD and Prof. Tosso Leeb

July 2010

Informazioni Generali

Un campione di sangue di un cane fornisce abbastanza DNA per un diverso numero di progetti.Nonostante ciò vorremmo che tutti i proprietari che ci hanno inviato campioni di sangue per uno specifico progetto di farci sapere di qualsiasi malattia che il cane potrebbe aver contratto nel frattempo, e di ciò di cui non siamo stati informati prima. Se un cane muore, per favore, informateci sulla data e sulla presunta causa di morte.
Per fare in modo di sviluppare un test genetico, sono necessari molti campioni di sangue di cani sia malati che non. Vorremmo chiedere a tutti di supportare questo progetto ed inviarci campioni di sangue EDTA. Ogni campione è di aiuto, e non importa che il cane sia anziano o giovane, sano o malato, perché ogni Hovawart è in relazione con un altro.
L'Istituto di Genetica all'Università di Berna immagazzina campioni di sangue di tutte le razze gratuitamente. Questo è reso possibile dal generoso supporto dalla Fondazione Albert Heim in Svizzera.
Dovremmo trovare la mutazione di una delle malattie descritte, testeremo tutti i cani di cui abbiamo ricevuto i campioni di sangue per la nostra ricerca gratuitamente. I risultati saranno comunicati individualmente ai proprietari.
Test dell'attenuazione del colore del manto (blu, blu e oro, blueblond/argento):
 il test genetico sviluppato dal Prof. Leeb può essere utilizzato per determinare quali cani sono portatori della mutazione dell'attenuazione. I portatori della mutazione dell'attenuazione possono essere usati per la procreazione quando si sceglie un partner che sia omozigote privo dalla mutazione. Dall'incrocio  'portatore x omozigote senza mutazione' sono nati solo cuccioli con colori standard. Normalmente la diagnosi del gene dell'attenuazione è offerta esclusivamente dall'Istituto di Medicina Veterniaria di Göttingen, Germania (Prezzo: 80€)
Nel novembre 2009 abbiamo promesso a tutti i mittenti di campioni di sangue che avremmo cercato  per colori non standard blu, blu-markings e argenteo e che avremmo inviato i risultati ai soggetti mittenti. Non ci siamo dimenticati di questo. Abbiamo solo avuto bisogno di più tempo per il gran numero di campioni di sangue che sono arrivati nel nostro laboratorio. Per la fine di Novembre 2010 ogni mittente che ci ha inviato un campione riceverà i propri risultati per il gene dell'attenuazione gratuitamente.
La raccolta dei campioni  di sangue per il Progetto Hovawart all'Istituto di Genetica all'Università di Berna, Svizzera, è ufficialmente supportata da diversi club attraverso appelli nelle riviste dei club, sui loro siti web, negli incontri o alle esibizioni. Allo stato attuale, attraverso questi canali sono stati donati 955 campioni di sangue da 14 paesi.
Fig. 1:
 Numero di campioni di sangue per paese.

Paese                         Numero di campioni di sangue
Germania
Svizzera
Gran Bretagna
Svezia
Paesi Bassi
Austria
Polonia
Italia
Finlandia
Francia
Slovacchia
Danimarca
Belgio
I campioni di sangue non arrivano solamente dai Membri delle Associazioni IHF, ma anche da associazioni indipendenti e addirittura da allevatori dissidenti. E' risaputo che, in confronto ad altre razze, l'Hovawart è molto sano e soprattutto è una razza longeva. L'obiettivo di questo progetto di ricerca è appunto di far mantenere queste caratteristiche. Come ogni razza, anche l'Hovawart ha una popolazione chiusa, quindi nessun nuovo gene è stato aggiunto.  Tutti i cani stanno diventando molto in relazione fra loro, anche se il coefficiente di incrocio fra animali consanguinei è tenuto in considerazione per l'accoppiamento. Come risultato c'è un trend verso l'essere omozigoti e quindi una fissazione delle caratteristiche. Questo è valido per i tratti positivi, ma  sfortunatamente, anche quelli negativi. Attualmente gli Hovawart hanno poche malattie ereditarie, ma queste poche nel tempo possono danneggiare l'immagine della razza. E' quindi importante sviluppare dei test genetici il prima possibile per mettere un freno a queste malattie.

NOVITA' SUI DIFFERENTI PROGETTI

Fine del Progetto Portosystemic Shunt - Parte 1 

La prima parte del progetto di ricerca è finito. Questo progetto è stato portato avanti insieme agli scienziati dell'Università di Utrecht, nei Paesi Bassi, dell'Università di Gießen, in Germania, e dell'Istituto Broad, Cambridge, Ma, USA / Università di Uppsala in Svezia. Il "Gesellschaft für kynologische Forschung" ha supportato questo progetto con una donazione di 20.000€. Il "Hovawart Zuchtgemeinschaft Deutschland, e. V" (HZD) e il "Rassezuchtverein für Hovawart Hunde, e. V." (RZV) hanno donato ciascuno 2.000 €. 

Com'è partito il progetto?

I primi casi di portosystemic shunt familiare (PSS) erano stati diagnosticati in gran numero fra gli allevamenti di Hovawart Europei nel 1984 all'Università di Berna. Nel 1990/1991 ci furono i primi casi di PSS in Germania. Nel 1999 in Olanda due cuccioli di una cucciolata avevano la PSS. Nel 2000 la "Internationale Hovawart-Föderation" (IHF) ha istituito il progetto PSS. Era supportato finanziariamente da fondi solidali ottenuti da RZV, che ha pagato 60€ per ogni campione di sangue, senza far conto della nazionalità o dell'associazione. Il RZV ha finito di fornire il suo supporto nel 2008.

Fondamentali

Il portosystemic shunt (PSS) è una malfomazione congenita dei vasi del fegato. Nella circolazione principale il sangue e i valori nutritivi saltano il fegato, in modo parziale o totale. I prodotti di origine tossica quindi non sono distrutti nel fegato e passano direttamente negli organi, specialemente nel cervello. Inoltre il fegato stesso è rifornito di troppo poco sangue e sostanze essenziali e quindi rimane piccolo. Allo stesso modo, ad altri organi essenziali manca il nutrimento. I cani con PSS spesso rimangono più piccoli e crescono più lentamente dei loro fratelli.  
Le condizioni risultanti sono disturbi nel sistema nervoso centrale e sintomi molto variabili come perdita di appetito, sete cronica, vomito, diarrea, apatia, atassia, coma e in molti casi anche la morte. Senza una terapia complicata e costosa (dieta/operazione), l'aspettativa di vita è molto bassa.

Dal primo caso documentato nel 1984, il numero dei casi di PSS è aumentato ogni anno . Questo si può spiegare dall'aumento di portatori malati negli incroci di animali consanguinei, ma anche da un miglioramento delle diagnosi.

Fino a giugno 2010 sono state diagnosticate 82 cucciolate (molte con molteplici cuccioli) in 15 paesi. 

Prevalenza di PSS negli Hovawart tra il 1987 e il 2007. La popolazione totale è definita come la somma delle popolazioni in Germania (RZV e HZD), Finlandia, Paesi Bassi, Svezia e Svizzera. 

Campioni di sangue e analisi

La raccolta di campioni iniziò nel 2000. Fino a Giugno 2010 c'era un solo campione di sangue da 42 cani ammalati provenienti da 37 cucciolate. La domanda che veniva spesso fatta era perché non si fossero effettuate le analisi prima, considerando che i campioni erano stati raccolti per così tanto tempo. Comunque le tecnologie molecolari genetiche necessarie sono state disponibili solo negli ultimi 3 anni (sequenza del genoma canino, "SNP chip"). Quindi non era possibile iniziare prima gli esperimenti in laboratorio. 

Risultati

Nella prima analisi abbiamo scelto 15 Hovawart malati e 15 Hovawart sani. Il DNA è stato isolato e sono stati analizzati approssimativamente 50.000 markers genetici (gli SNP). Quindi i genotipi dei markers dei soggetti del caso sono stati comparati con quelli presenti in controlli in un così chiamato ampio studio di associazione sul genoma. In questa analisi non sono state riscontrate significative differenze fra i dati del caso e quelli dei controlli.

Nella seconda analisi abbiamo aumentato il materiale campionato e abbiamo guardato a 170,000 markers da 42 soggetti del caso e 52 soggetti di controllo. Alcuni cani sono stati esclusi dallo studio a causa di analisi di laboratorio incomplete o diagnosi non chiare. Alla fine, l'analisi di 34 casi diagnosticati in modo attendibile e 46 controlli attendibili hanno indicato un fattore genetico di rischio al cromosoma 12. C'erano anche indicazioni per ulteriori fattori genetici di rischio più deboli ai cromosomi 5, 10 e al cromosoma X.

Gli studi di associazione sul genoma rapprensentano un metodo statistico, in cui i falsi positivi sono possibili. Generalmente i risultati sono considerati significativi quando la probabilità di errore è inferiore al 5% (p<0.05). Nella nostra analisi solo uno dei 170,000 markers testati ha raggiunto questo livello con un valore di p pari a 0.048. 

Sommario

(1) Portosystemic shunt (PPS) negli Hovawart è ereditario.

(2) Non c'è differenza fra cani di sesso maschile e femminile.

(3) La mancanza di una forte e significativa associazione in gruppi campione relativamente grandi suggerisce che il modo di ereditarietà del PSS intra-epatico negli Hovawart non è regressivo monogenetico autosomale, ma più complesso. Presumibilmente sono coinvolti molti fattori di rischio genetico.

(4) L'identificazione della localizzazione del gene per il PSS al Cromosoma 12 temporaneamente è un risultato incoraggiante.

 Prospettiva

Il progetto sarà portato avanti con l'obiettivo di sviluppare un test genetico per il PSS negli Hovawart. Più campioni sono necessari per identificare i fattori genetici di rischio nella complessa ereditarietà (almeno 100 soggetti del caso e 100 controlli in totale). I genotipi dell'analisi esistente possono essere riutilizzati. Al momento, altre razze sono analizzate per verificare i risultati degli Hovawart.

E' spiacevole che i campioni di sangue siano disponibili solo da 37 delle 82 cucciolate da cui erano stati identificati cani con PSS. Ogni campione di sangue ci porta un passo più vicino all'obiettivo del test genetico. Per fare in modo di identificare i fattori genetici di rischio per il PSS negli Hovawart il prima possibile, chiediamo ai club Hovawart, agli allevatori e ai proprietari di inviarci campioni di sangue di cani affetti da PSS e, se possibile, campioni anche dei genitori e fratelli. 

Mielopatia Degenerativa 

Sulla malattia

La Mielopatia Degenerativa (DM) è una malattia ereditaria, presente in diverse razze di cani, sfortunatamente spesso anche negli Hovawart.

I primi sintomi classici per questo disturbo si presentano nel movimento degli arti posteriori. I cani cominciano a inciampare, premere sulle dita e le unghie si consumano nell'età fra i 7 e i 9 anni.   
I cani non avvertono nessun dolore nel corso della malattia. Questa è una differenza importante rispetto ad altre malattie che possono anche portare a paralisi degli arti posteriori, come ad esempio la Sindrome Cauda-Equina.

I cani con la DM sono mentalmente sani. Il corso della malattia è progressivo e porterà eventualmente ad una paralisi degli arti posteriori.

Le cause che stanno alla base della DM sono sconosciute, per questo non esiste una terapia che abbia successo. La fisioterapia può rallentare il progresso della malattia. 

Diagnosi

Si è spesso notato che diverse condizioni si presentano insieme e, a seconda del tipo di cane, non si riesce a determinare se il cane soffra oppure no. Nei problemi agli arti posteriori, è comunque importante che sin dall'inizio venga effettuato un esame neurologico completo. La risonanza magnetica (MRI) può essere effettuata per determinare la presenza di un prolasso del disco o di un tumore. L'MRI è eseguito sotto sedativo e simultaneamente è eseguita una biopsia muscolare (approssimativamente 1.5 x 0.5 cm) sugli arti posteriori. Questo lascia una piccola ferita che è chiusa con uno o due cerotti. Se non ci sono cause evidenziate dall'MRI, allora la DM diventa una diagnosi più plausibile e la biopsia muscolare può supportarla.

I neurologi decideranno se sono necessari altri esami, come ad esempio un elettromiogramma (EMG), uno studio per condotto dei nervi (NCS) o l'analisi del fluido cerebrospinale (CSF). La biopsia muscolare deve essere moderatamente raffreddata e inviata con il servizio di TNT entro 24 ore al Pr. Dr. Med. Vet. Thomas Bilzer, dell'Istituto di Neuropatologia, Università di Heinrich-Heine di Düsseldorf, in Germania. Lui è uno dei maggiori esperti, riconosciuto a livello internazionale, nella diagnosi di malattie neuromuscolari. Per l'analisi come parte del progetto di ricerca, il Prof. Bilzer farà pagare dai 50€ ai 60€. Generalmente questi esami costerebbero dai 150€ ai 200€. 

Per fare in modo di continuare a fare ricerca sulle origini della mielopatia degenerativa e per dare la possibilità di sviluppare nuove terapie, è molto importante che dai cani malati sottoposti ad eutanasia, venga presa una piccola biopsia dai muscoli dai nervi degli arti posteriori,  e dalla spina dorsale.

Vorremmo fare appello ai Club di Hovawart, agli allevatori ed ai proprietari di pensare al futuro della razza quando i loro cani muoiono e permettere di prendere le biopsie. 

Sviluppo di un test genetico

Un gruppo di ricerca Americano-Svedese nel 2009 ha scoperto un maggiore fattore genetico di rischio per la DM nei Welsh Corgis Pembroke e altre razze e per alcune razze il test è stato anche validato, ma non per gli Hovawart. Finché non sarà stabilito il test, i risultati non potranno essere interpretati.

Sfortunatamente, nell'indagine prelimiare all'Università di Berna, è risultato chiaro che altri fattori genetici di rischio devono essere presenti per fare in modo che l'Hovawart sviluppi la DM. Il beneficio del test genetico, che è disponibile per alcune razze validate negli USA, è discutibile per quanto riguarda gli Hovawart finché rimane sconosciuta l'importanza patologica di questo gene per gli stessi. Generalmente i test genetici per le mutazioni che sono validate per altre razze, non sono raccomandate per gli Hovawart. Il progetto in cooperazione con il Prof. K. Lindblad-Toh all'Università di Uppala in Svezia sta proseguendo. Al momento abbiamo più di 70 campioni di cani sospettati di avere la DM. Di questi, circa il 30% sono cani con una  diagnosi conosciuta conseguente ad un esame istopatologico dopo la morte, oppure sono sottoposti ad una diagnosi completa per l'esclusione. 

I campioni di sangue sono molto importanti

Per una scoperta rapida nella ricerca è importante avere campioni di sangue di cani che abbiano indicatori di DM. Allo stesso modo sono molto importanti i campioni di sangue di cani, meglio se anziani, che non abbiano problemi ai loro arti posteriori. Non è importante se questi cani più anziani soffrono di altre malattie o condizioni, l'importante è che non riscontrino problemi ai loro arti posteriori.

Sebaceous adenitis  

La Sebaceous adenitis (SA) è una malattia autoimmune che è caratterizzata dall'infiammazione e successiva distruzione delle ghiandole sabacee. Generalmente i ciuffi di pelo tenuti attaccati da blocchi di cheratina giallo-marroni cadono. Al posto del pelo caduto, ne riscresce di nuovo con una forma degenerata o non ne ricresce affatto. Il mantello del pelo diventa opaco e irregolare. I primi segni della malattia si notato generalmente sul muso, sul collo, sulle orecchie o sulla coda. I cani affetti da questa malattia presentano una "coda da topo" mentre il resto del corpo ha ancora il manto normale. Dal momento in cui le ghiandole sebacee sono distrutte, alla pelle manca la naturale protezione per mantenersi elastica. Questo può creare infezioni della pelle di vario livello che possono portare ad un forte prurito. Il pelo spesso comincia ad emanare un forte odore.

Mettettevi in contatto un dermatologo d'esperienza se il cane perde ciuffi di pelo, se vedete zone pelate nel manto, se non ricresce il pelo normale, nel caso di forte prurito e se il cane inizia ad emanare un forte odore .

La diagnosi sarà eseguita con una piccola biopsia della pelle insieme ai risultati di esami clinici. Il processo della malattia è molto variabile, sia dall'estensione del danno delle ghiandole sebacee, sia dall'età del cane in cui la malattia è comparsa. Nei casi riportati negli Hovawart la malatti appare all'età di 5 anni. In 5 casi i primi sintomi erano già evidenti all'età di 2 o 3 anni. Non c'è una cura per la SA, ma i sintomi possono migliorare con una terapia intensa.

Nella prima analisi, usando come campione 12 Hovawart affetti da SA, non è stato possibile localizzare un fattore genetico di rischio. Per fare in modo di avere risultati più significativi nella prossima analisi, abbiamo decisamente bisogno di maggiori campioni di sangue da cani affetti da SA, così come campioni di sangue dei genitori e fratelli o sorelle sani. L'obiettivo è di trovare uno o più fattori genetici di rischio per la SA negli Hovawart, in modo da sviluppare un test genetico che fornisca risultati attendibili, specialmente per gli Hovawart. 

Ipotiroidismo (tiroide linfocitica canina)

L'ipotiroidismo è una delle disfunzioni ormonali più comuni nei cani. Raramente appare una ipofunzione della ghiandola tiroidea congenita, questo porta ad un ritardo mentale e un ritardo nello sviluppo sessuale. Questi cani mostrano un nanismo sproporzionale che ha come caratteristiche la testa grossa, la lingua di fuori, un pelo da bambino e uno sguardo triste.   

Molti casi di ipotiroidismo nei cani sono causati da una malattia autoimmune che è chiamata tiroide linfocitica.

La perdita di pelo è comune, gli Hovawart spesso perdono il pelo nella coda, dando l'impressione di una "coda Afghana".

I sintomi sono versatili. I cani malati diventano sonnolenti e diminuisce la loro propensione a fare, hanno un grande bisogno di calore e riposo. I cani malati ingrassano, anche se non mangiano più cibo rispetto a prima. Spesso appaiono cambiamenti nella pelle come squamature e pelo ispido. Spesso si nota un' "espressione triste" che è dovuta ad un incremento dei depositi di acqua e mucopolisaccaridi nei tessuti connettivi sottocutanei. Inoltre possono presentarsi anche sintomi che riguardano la sfera neuromuscolare o relativi al cuore e alla circolazione.

Nel primo studio si è notato che circa il 13% dei campioni presi a caso su 95 Hovawart erano affetti da tiroide linfocitica (Ferm et al, 2009). Nei prossimi mesi abbiamo in programma di eseguire un'analisi con Hovawart malati, in modo che possa essere trovato il fattore genetico di rischio della tiroide linfocitica negli Hovawart. Questo lavoro è eseguito in collaborazione con il Prof. G. Anderson e il Prof. Kerstin Linblad-Toh, a Uppsala.

Ulteriori campioni di sangue da genitori e fratelli di Hovawart che soffrono di tiroide linfocitica sono importanti. Sono anche importanti i cani con un'età superiore ai 10 anni, che non soffrano di tiroide linfocitica. 

Nanismo Sproporzionato ('Radius Curvus') 

L'anormalità nella crescita di ossa e cartilagine, causata da un difetto genetico, porta ad un prematuro stop della crescita delle ossa lunga. La lunghezza e la profondità del corpo non sono colpite, da qui il nanismo sproporzionato. Il cane giovane ha una notevole crescita delle zampe anteriori e sembra essere troppo lungo nella parte posteriore. La malattia si nota specificatamente nei cuccioli. Questo difetto attecchisce molto di più nei cuccioli. Nei cani adulti, l'incremento della massa muscolare e il pelo più lungo coprono la posizione scorretta; conseguentemente le gambe corte e il corpo lungo non sono più così evidenti. 

Nella nostra prima analisi, sfortunatamente solo 6 campioni di sangue potevano essere usati. Questo è dovuto alla mancanza di raggi X significativi, o di fogli con le diagnosi scritte o ad una qualità insufficiente di DNA.

E' stato comunque possibile accertare che la forma di nanismo che si mostra negli Hovawart non è identica al nanismo del cane bassotto, del Basset o del Welsh Corgi per i quali si conosceva la mutazione genetica già dal 2009. 

Per maggiori informazioni riguardanti progetti individuali:

Elisabeth Dietschi, PhD, Elisabeth.dietschi@itz.unibe.ch or phone: +41 / 31 / 631 22 74

Campioni di sangue per studi genetici
I campioni di sangue possono essere archiviati gratuitamente all'Università di Berna. Se vuoi puoi contribuire con un campione del tuo cane .

Per ulteriori informazioni contattate la segreteria AIAH: segreteria@hovawartitalia.it

 

 

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